CITOGENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO

 La citogenética humana se centra en analizar las características de los cromosomas. Durante la división celular, conocida como mitosis, el material genético (ADN junto con proteínas) se compacta para formar estructuras llamadas cromosomas. Estos alcanzan su máxima compresión durante la etapa de metafase, lo que permite realizar el estudio citogenético sobre los cromosomas en este momento.

En la etapa de metafase, un cromosoma exhibe varios componentes distintivos:

• Dos cromátides, cada una cargando una copia del ADN.
• Un centrómero que divide el cromosoma en dos brazos, p y q, de longitud desigual en los cromosomas submetacéntricos y con un brazo p muy corto en los acrocéntricos.
• Telómeros que garantizan la estabilidad del cromosoma.
• Heterocromatina, regiones genéticas densamente empaquetadas durante la interfase.
• Eucromatina, que comprende la mayor parte del cromosoma y contiene genes activos.
• Satélites, formaciones redondeadas conectadas a las cromátides en ciertos cromosomas.

El estudio citogenético utiliza estos rasgos para analizar la constitución genética de una persona, ya que cada cromosoma tiene una morfología y tamaño consistentes. La técnica de tinción de bandas revela patrones característicos que permiten la identificación precisa de cada cromosoma y sus regiones. Por ejemplo, el locus cromosómico se describe mediante el número de par cromosómico, seguido del brazo (p o q), y el número de banda y subbanda (por ejemplo, 1q31). Las distintas técnicas de tinción generan patrones de bandas variados, siendo el más utilizado el patrón de bandas G.

alteraciones en las que estan implicadas dos o mas cromosomas

En el caso de alteraciones que involucren dos o más cromosomas, se sigue un formato específico para describirlas. Primero se menciona el cromosoma de menor número, o el cromosoma sexual si está involucrado, seguido del segundo cromosoma, separados por un punto y coma y entre paréntesis se detallan los puntos de rotura de cada cromosoma, también separados por punto y coma. En translocaciones complejas con más de dos cromosomas implicados, se menciona primero el cromosoma de menor número o el sexual, luego el cromosoma que recibe un segmento del primero, y al final el cromosoma que aporta material al primero. Por ejemplo: 46,XX,t(1;2)(p11;q21).

Cuando se trata de un cromosoma derivado de una translocación sin intercambio recíproco de material, se indica con "der" seguido de los detalles de la translocación. Por ejemplo: 46,XY,der(14)t(11;14)(q13;q32).

Las inversiones se describen con los puntos de rotura implicados, sin separar por punto y coma. Por ejemplo: 46,XY,inv(16)(p13q22).

Cuando hay material adicional cuyo origen no se conoce, se utiliza "add" seguido del cromosoma receptor y la banda afectada. Por ejemplo: 46,XY,add(14)(q32).

Los cromosomas en forma de anillo (r) y los cromosomas marcadores (mar) se mencionan al final de la fórmula. Por ejemplo: 48,XX,+r(7),+mar.

Al final de la descripción se indica el clon, especificando entre corchetes el número de metafases analizadas y el número correspondiente a cada clon, separados por barras si hay más de uno. Si hay evolución clonal, se enumeran por orden de complejidad. Si existen clones no relacionados, se indican según su tamaño, con el mayor primero, y si hay un clon normal, se menciona al final.

ESTUDIOS GENÉTICOS PREIMPLANTACIÓN

 ¿Cuáles son los tipos de estudios genéticos preimplantación y para qué sirven?

La prueba permite estudiar genéticamente a un embrión específico antes de su transferencia al útero, con el fin de evitar enfermedades genéticas o anomalías que puedan afectar su viabilidad.

Este análisis se realiza en casos de abortos recurrentes, fallos repetidos de implantación en tratamientos de fertilidad o en mujeres de edad avanzada. Consiste en examinar un conjunto específico de cromosomas (actualmente 9:X,Y,13,15,16,17,18,21,22), los cuales son los más comúnmente asociados con aneuploidías. Se lleva a cabo mediante diversas técnicas de diagnóstico genético, como FISH, secuenciación y microarrays. Una vez confirmada la normalidad de estos cromosomas (dos copias de cada uno), se seleccionan los embriones normales para estos cromosomas específicos para su transferencia.

¿Qué son los reordenamientos comosómicos?

La existencia de translocaciones cromosómicas equilibradas en uno de los miembros de una pareja incrementa la probabilidad de que su descendencia presente anomalías genéticas, lo que puede manifestarse en abortos espontáneos o en el nacimiento de bebés con problemas de salud graves.

Actualmente, el Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) permite seleccionar embriones que no presenten desequilibrios cromosómicos asociados con estas translocaciones. Sin embargo, para aplicar esta técnica, es necesario llevar a cabo un estudio previo de la pareja para evaluar la información genética en su sangre periférica y determinar la viabilidad del procedimiento en cada caso particular. Después del tratamiento y el análisis de los embriones resultantes, se pueden transferir aquellos que se encuentren libres de la translocación estudiada. No obstante, este método no permite distinguir entre los individuos portadores equilibrados y aquellos que no portan la translocación.

¿Cuál es la relación que se tiene con la selección de sexo?

Hay enfermedades genéticas graves ligadas al cromosoma X, donde las mujeres son portadoras pero no muestran síntomas, mientras que los hombres afectados heredan la enfermedad y presentan síntomas.

Para evitar la transmisión de estas enfermedades, se puede recurrir al Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP). Esto implica identificar los embriones masculinos (XY) y femeninos (XX) y seleccionar solo los embriones femeninos para la transferencia, ya que las mujeres solo son portadoras y no padecen la enfermedad.

Algunas enfermedades ligadas al cromosoma X incluyen la hemofilia, la distrofia muscular de Duchenne, el síndrome de Lesch-Nyhan y el síndrome de Hunter.

¿Enfermedades genéticas monogénicas?

Existen muchas enfermedades genéticas graves causadas por mutaciones específicas que ahora pueden ser detectadas mediante el Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP). Esto permite identificar y seleccionar embriones sanos antes de ser transferidos al útero, lo que garantiza que la enfermedad no se transmita a la descendencia de la familia afectada.

El procedimiento básico del DGP implica evaluar la información genética de la pareja, estudiar los embriones y transferir solo aquellos que no tienen la mutación causante de la enfermedad. Algunas de las enfermedades más comúnmente seleccionadas para este tipo de diagnóstico incluyen la fibrosis quística, la enfermedad de Huntington, el síndrome de X frágil, la distrofia miotónica de Steiner, la esclerosis tuberosa, las poliquistosis renales y las talasemias.

DIAGNÓSTICO PRENATAL CITOGENÉTICO

 DIAGNÓSTICO PRENATAL CITOGENÉTICO

Los defectos cromosómicos son una causa significativa de enfermedad y muerte. En alrededor del 50% de los abortos espontáneos en el primer trimestre, se identifican anomalías cromosómicas como la causa. La gran mayoría de los embriones y fetos con trisomía del cromosoma 21 (síndrome de Down) no llegan a término, pero aquellos que lo hacen, a menudo nacen con defectos congénitos y discapacidad intelectual.

Estos problemas afectan a aproximadamente uno de cada 156 recién nacidos. Algunos bebés afectados mueren poco después del nacimiento, mientras que otros pueden sobrevivir con tratamiento médico, aunque a menudo experimentan discapacidad intelectual. Además, los portadores de rearreglos cromosómicos pueden llevar una vida normal hasta que intentan tener hijos, momento en el que pueden ocurrir abortos espontáneos repetidos o el nacimiento de niños con múltiples malformaciones y retraso mental.

El diagnóstico prenatal de defectos cromosómicos y otras enfermedades genéticas es un campo en constante desarrollo, que incluye tanto pruebas de detección, como exámenes más definitivos. En países desarrollados, se ha reducido el tamaño de las familias planeadamente gracias a métodos confiables de planificación familiar, y se enfatiza en la optimización de cada embarazo. Los médicos reconocen la importancia de evaluar los riesgos genéticos y ambientales de cada embarazo, y de conocer los servicios de diagnóstico prenatal disponibles.

La amniocentesis, que implica el análisis de las células fetales en el líquido amniótico, es el método de diagnóstico cromosómico fetal más utilizado y es parte de las prácticas estándar en embarazos de alto riesgo en muchos países. En Costa Rica, la amniocentesis se ha demostrado segura y confiable para detectar anomalías cromosómicas en fetos.

El objetivo de este estudio fue identificar anomalías cromosómicas en fetos de mujeres con embarazos de alto riesgo, proporcionar atención obstétrica y pediátrica adecuada a los afectados, y ofrecer asesoramiento genético a las parejas.

Materiales y métodos

En este estudio prospectivo, se seleccionaron 842 mujeres embarazadas con alto riesgo de anomalías cromosómicas fetales, principalmente debido a anomalías en ultrasonidos (48%), edad materna igual o mayor a 35 años (35%), y otras indicaciones menos comunes (17%). Las mujeres fueron reclutadas en consultas prenatales y unidades de perinatología de varios hospitales nacionales y provinciales, así como en consultas privadas.

Después de obtener el consentimiento informado, las mujeres se sometieron a amniocentesis transabdominal guiada por ultrasonido para obtener muestras de líquido amniótico. La mayoría de las amniocentesis se realizaron en el segundo trimestre del embarazo, con diferentes edades gestacionales. El procedimiento se realizó en su mayoría con penetración única de la cavidad uterina y utilizando una aguja de calibre 22.

Las muestras de líquido amniótico se analizaron desde 1986 hasta octubre de 1999. Se utilizaron técnicas de cultivo celular y análisis cromosómico estándar, con algunas variaciones en el procesamiento de muestras del Hospital México. Los resultados de los análisis cromosómicos se obtuvieron generalmente en un plazo de 7 a 15 días, con la mayoría completados en una a cuatro semanas.

Herencia Multifactorial

Introducción

Para muchos rasgos, la expresión implica múltiples genes. Muchos de esos rasgos (p. ej., talla) se distribuyen a lo largo de una curva en forma de campana (distribución normal). En general, cada gen agrega o resta el rasgo independientemente de otros genes. En esta distribución, menos personas están en los extremos y muchos más están en el medio, porque es poco probable que las personas hereden múltiples factores que actúen en la misma dirección. Los factores medioambientales también se agregan o se restan del resultado final.
Muchas anomalías congénitas y trastornos hereditarios relativamente comunes son consecuencia de herencia multifactorial. En una persona afectada, el trastorno representa la suma de influencias genéticas y medioambientales. El riesgo de aparición de un rasgo es mucho mayor en parientes de primer grado (hermanos, progenitores o hijos que comparten, en promedio, el 50% de los genes de la persona afectada) que en parientes más lejanos, que es probable que hereden solo unos pocos genes de alto riesgo.

¿Qué es?

La herencia multifactorial se refiere a la influencia combinada de múltiples factores genéticos y ambientales en la determinación de rasgos o enfermedades en los seres humanos. A diferencia de los trastornos genéticos simples, que son causados por una mutación en un solo gen, los rasgos o enfermedades influenciados por la herencia multifactorial son el resultado de la interacción compleja entre múltiples genes y factores ambientales.

Ejemplos de herencia multifactorial

Entre los caracteres que sabemos muestran un modo de herencia multifactorial están los que definen características globales del individuo. Estos incluyen, pero no se limitan a, metabolismo, estatura, peso, color y patrones de coloración e inteligencia.

Tipos de rasgos y trastornos multifactoriales 

Los factores predisponentes genéticamente determinados, que incluyen los antecedentes familiares y las vías bioquímicas específicas a menudo identificados por marcadores moleculares (p. ej., colesterol alto), a veces pueden identificar a personas que están en riesgo y es probable que se beneficien de medidas preventivas.

Rasgos multifactoriales multigénicos rara vez producen patrones claros de herencia; sin embargo, estos rasgos tienden a ocurrir más a menudo entre ciertos grupos étnicos y geográficos o en un sexo u otro.

Entre los problemas de salud causados ​​tanto por los genes como por otros factores, se encuentran los siguientes:

• Defectos de nacimiento, como defectos del tubo neural y paladar hendido

• Cáncer de mama, ovarios, intestino, próstata y piel

• Presión arterial alta y colesterol alto

• Diabetes

• Enfermedad de Alzheimer

• Esquizofrenia

• Trastorno bipolar

• Artritis

• Osteoporosis

• Afecciones de la piel, como la psoriasis, los lunares y el eccema

• Asma y alergias

• Esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunitario.

Los genes pueden ser un factor, pero también puede haber otros factores que no son genes. Por ejemplo:

• Nutrición

• Estilo de vida

• Alcohol y tabaco

• Algunos medicamentos

• Una enfermedad

• Contaminación

A menudo, se ve afectado un sexo (masculino o femenino) con mayor frecuencia que el otro respecto de determinados rasgos o trastornos.

Conclusión:

La herencia multifactorial presenta desafíos en términos de predicción del riesgo y tratamiento, ya que la interacción compleja entre los factores genéticos y ambientales puede hacer que sea difícil predecir quién desarrollará una enfermedad o cómo responderá a un tratamiento específico. Sin embargo, los avances en la genómica y la medicina personalizada están ayudando a mejorar nuestra comprensión y capacidad para abordar los trastornos influenciados por la herencia multifactorial.

 Variación genómica humana

Trejo Rodriguez Miguel Angel 

¿Que es la variacion genomica humana?

La variación genética humana es el conjunto de diferencias genéticas que distinguen nuestros genomas, ya sea entre los individuos dentro de una población o entre poblaciones. Su estudio tiene aplicaciones evolutivas y médicas significativas.

La diversidad genética humana en una base datos

El genoma de cada persona es único. Contiene miles de cambios respecto al genoma humano de referencia, que pueden influir en su apariencia, su metabolismo o su salud. Estas variaciones genéticas pueden tener una elevada frecuencia en la población o ser muy poco comunes.  Si añadimos que no todas las variaciones genéticas tienen consecuencias funcionales, y que las que sí tienen no necesariamente influyen por igual, estudiar su impacto sobre el desarrollo o salud humano presenta muchas dificultades.

Desde hace unos años, diferentes proyectos han abordado el trabajo de recopilar la variación genética humana y determinar cómo influye cada variante en la biología humana. Hasta hace poco ExAC, predecesor de gnomAD con más de 60.500 exomas, era el mayor catálogo de variación genética humana.

gnomAD ofrece importantes mejoras respecto a ExAC. En primer lugar, incluye tanto  variaciones de un único nucleótido como variaciones estructurales. En segundo lugar, incluye tanto exomas como genomas completos, por lo que ofrece una oportunidad de analizar también la parte no codificante del genoma, que incluye regiones reguladoras. Y en tercer lugar, incluye información genómica de más del doble de personas, concretamente,  125 748 exomas y 15 708 genomas completos.

Importancia de interpretar un genoma

IMPORTANCIA DE INTERPRETAR EL GENOMA 

Trejo Rodriguez Miguel Angel 

¿Por qué queremos conocer nuestro genoma?

Además de contener las instrucciones necesarias para generar los diferentes tejidos y células del cuerpo humano, nuestro genoma contiene información sobre el riesgo a desarrollar enfermedades o transmitirlas a la descendencia, la respuesta a los fármacos que tomamos e incluso los linajes de los que procedemos. Con el desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva, obtener y analizar un genoma lleva cada vez menos tiempo y es más barato, por lo que el análisis del genoma se ha convertido en una poderosa herramienta al servicio de la medicina. Las previsiones apuntan a que en el futuro, la secuenciación del genoma se convertirá en algo tan rutinario como un análisis de sangre y que cada vez habrá más personas que dispongan de la secuencia de su genoma, tanto sanas como enfermas.

En los casos de pacientes que carecen de diagnóstico y se sospecha de una enfermedad hereditaria, las motivaciones para querer saber sobre su genoma son obvias, ya que el análisis de su material hereditario podría revelar las causas de su enfermedad o el porqué de una respuesta anómala al tratamiento. Sin embargo, en el caso de las personas sanas las motivaciones son menos claras. Un estudio, recientemente publicado en el European Journal of Human Genetics, sugiere que más allá de la curiosidad innata por conocer los entresijos más básicos de nuestra naturaleza, existen otras razones que impulsan a las personas sanas, sin antecedentes de enfermedades hereditarias, a querer obtener y saber sobre su genoma.

Factores que alteran la expresión genética

Mazariegos Cabrera Brian Yahir

Introducción:

La expresión genética es un proceso fundamental en la biología que determina cómo se manifiestan los genes en un organismo, tanto en términos de su estructura física como de sus características funcionales. Sin embargo, este proceso está lejos de ser estático o predecible, ya que está influenciado por una amplia gama de factores que pueden modular su actividad de manera significativa. Comprender estos factores es crucial para desentrañar los mecanismos subyacentes a la herencia, el desarrollo y la enfermedad. En este tema, exploraremos detalladamente los principales factores que afectan la expresión genética y su impacto en la biología y la medicina.

Factores Intrínsecos:

Secuencia Genética: La secuencia de ADN de un gen determina en gran medida cómo se transcribe y traduce en proteínas. Mutaciones, polimorfismos y otros cambios en la secuencia pueden afectar la unión de los factores de transcripción, la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) y la funcionalidad de la proteína resultante.

Epigenética: Los cambios en la estructura de la cromatina, como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, pueden silenciar o activar genes sin cambiar su secuencia. Estos cambios epigenéticos pueden ser heredados o influenciados por factores ambientales, y juegan un papel crucial en el desarrollo, la diferenciación celular y la respuesta a estímulos externos.

Regulación Transcripcional: La actividad de los promotores, enhancers y otros elementos regulatorios dentro de los genes y en sus regiones cercanas controla cuándo y en qué cantidad se transcribe un gen. Factores de transcripción, complejos de remodelación de la cromatina y ARN no codificantes son algunos de los elementos que intervienen en este proceso.

Factores Extrínsecos:

Ambiental: La exposición a factores ambientales como la radiación, las toxinas, los nutrientes y el estrés puede alterar la expresión genética. Estas influencias pueden ser a corto plazo, como una respuesta aguda al estrés, o a largo plazo, como la exposición crónica a la contaminación del aire.

Señalización Celular: Las señales extracelulares, como las hormonas, los factores de crecimiento y las citoquinas, pueden activar o desactivar vías de señalización intracelular que influyen en la expresión genética. Estas señales son fundamentales para la comunicación entre células y para la coordinación de procesos biológicos en tejidos y órganos.

Interacciones Genéticas: Los genes no operan de forma independiente, sino que interactúan entre sí en redes complejas. Las variaciones genéticas en un gen pueden modular la expresión o la función de otros genes, dando lugar a efectos pleiotrópicos y epistáticos que influyen en rasgos fenotípicos complejos.

Impacto en la Biología y la Medicina:

Desarrollo y Diferenciación Celular: Los factores que afectan la expresión genética son cruciales para la regulación de la expresión génica durante el desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Alteraciones en estos procesos pueden llevar a malformaciones congénitas, trastornos del desarrollo y enfermedades genéticas.

Enfermedad y Salud: La disfunción en la expresión genética está asociada con una amplia gama de enfermedades, incluyendo el cáncer, enfermedades metabólicas, trastornos autoinmunes y neurodegenerativos. Comprender cómo estos factores influencian la expresión génica es fundamental para el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de enfermedades.

Medicina Personalizada: El estudio de los factores que afectan la expresión genética es esencial para la medicina personalizada, que busca adaptar los tratamientos médicos a las características genéticas y ambientales únicas de cada individuo. La identificación de biomarcadores y dianas terapéuticas basadas en la expresión génica permite un enfoque más preciso y efectivo en el tratamiento de enfermedades.

Conclusión:

La expresión genética es un proceso dinámico y altamente regulado que está influenciado por una interacción compleja entre factores intrínsecos y extrínsecos. La comprensión de estos factores y su impacto en la biología y la medicina es fundamental para avanzar en nuestra comprensión de la herencia, el desarrollo y la enfermedad, así como para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas y preventivas.